MATRIXTASIS

Modélisation de l’invasion des tissus sains par les cellules tumorales circulantes : développement de matrices extracellulaires tridimensionnelles incluant du matériel biologique/bioactif

Allocation post-doctorale, 18 mois, AAP 2017-1

Equipe:  LCMCP

Porteur de projet : Francisco Fernandes

Résumé:

Les mécanismes moléculaires de la métastase tumorale restent encore largement incompris.  La découverte de nouveaux biomarqueurs permettant la détection précoce des tumeurs primaires et des processus insidieux de dissémination tumorale représente un défi majeur en santé publique ainsi que pour la recherche médicale.  Dans ce contexte, l’une des problématiques centrales est la capacité de cellules issues de la masse tumorale primaire à amorcer la transition épithélio-mésenchymateuse, générant ainsi des cellules tumorales circulantes (CTCs). Parmi ces dernières, seule une petite portion de CTCs, porteuses de caractéristiques spécifiques aux cellules souches tumorales, est capable de donner lieu à des métastases. Ces cellules sont dénommées cellules souches tumorales circulantes (CSCs).

Il est actuellement reconnu que les CSCs sont essentielles aux processus de tumorigenèse, de métastase, et de résistance aux protocoles thérapeutiques, dont la radiothérapie. Parmi les signaux biologiques qui influencent la transition des CTCs vers les CSCs, on compte les gradients d’oxygène, d’autres signaux chimiotactiques provenant de niches, ainsi que des vésicules extracellulaires (microvésicules et exosomes) qui semblent contribuer aux processus de tumorigenèse et de métastase cancéreuses. Ces vésicules sont de véritables compartiments de signalisation qui participent à la régulation d’un grand nombre de voies de transduction cellulaires et biologiques. Elles font l’aller-retour entre les tissus et les cellules circulantes et permettent l’échange de biomarqueurs membranaires  et cytosoliques entre les CTCs et d’autres cellules. La compréhension fine de la composition hétérogène de ces sous-populations de CTCs représente un outil inestimable pour le diagnostic précoce des cancers, avec un impact potentiel énorme sur le devenir clinique des patients. De plus, l’analyse des CTCs peut permettre, à travers l’étude de leur réponse à un traitement donné, de stratifier et d’assurer le suivi de la réponse des patients à ce traitement. Elle peut également être utilisée comme outil pronostique du réensemencement par la tumeur primaire ou de la récidive cancéreuse.

Le principal obstacle à l’étude des CTCs et CSCs est, en dehors de leur modeste quantité dans le sang circulant, leur faible capacité à croître in vitro dans des environnements bidimensionnels classiques. Dans de telles conditions de culture, l’architecture moléculaire propre à un environnement physiologique est en effet absente, ce qui contrarie la différentiation et la prolifération cellulaires qui ont habituellement lieu sous l’effet de stimuli mécaniques.

Le projet Matrixtasis propose d’utiliser la technique de freeze-casting, qui permet de structurer précisément des matrices de biopolymères dans des conditions non dénaturantes, afin de développer un modèle tissulaire tridimensionnel macroporeux  capable de reproduire le tissu sain à la fois dans sa structure et sa composition. Ce biomatériau servira de plate-forme pour l’étude de la tumorigénèse induite par les CTCs, en particulier par l’étude des facteurs influençant la  conversion de ces dernières en CSCs.